一、研究问题与总体假设 共同遗传结构（Across beds） 不同血管床（脑/颈/冠/主动脉/肾/...
創建於：2025年12月17日
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問題
一、研究问题与总体假设
共同遗传结构（Across beds）
不同血管床（脑/颈/冠/主动脉/肾/四肢）ASVD存在显著的全基因组遗传相关与共享通路/细胞类型富集，但也有床位特异的区域性共享信号。假设这些共享/特异信号能在局部（locus）水平被LAVA/SUPERGNOVA解析，并指向内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等关键细胞。(BioMed Central)
亚临床—临床发展链（ABI/IMT/CAC → ASVD/事件）
以IMT/CAC/ABI为“过程型”表型，沿时间轴与临床ASVD建立遗传相关 + 因果（MR）关系，并用共定位验证是否为同一因果变异所致。(HANDLS)
并发症与其它疾病（AF等）
区分ASVD与动脉瘤、心肌梗死、卒中亚型等下游结局的共享与分歧，并系统评估与房颤等心律失常的遗传相关/局部共享及方向性（MR）。(phenotypes.healthdatagateway.org)
二、公开数据地图（优先选择有“可下载summary stats”的队列）
下列数据源均有公开入口（或明确存储位置），便于复现与权限合规。
冠状动脉粥样硬化（CAD/MI）：CARDIoGRAMplusC4D（CAD、MI 分别有sumstats下载）；UKB+CARDIoGRAM MI 转祖先meta分析（Eur Heart J 2021）。(CardioGram Plus C4D)
外周动脉疾病（PAD）：Million Veteran Program（Nature Medicine 2019；dbGaP phs001672，含最小ABI GWAS）；综述/再分析多处可循。(Nature)
脑动脉（大动脉粥样硬化型卒中，LAA）：MEGASTROKE、GIGASTROKE提供分型sumstats（LAA/LAS）。(OUP Academic)
主动脉疾病：腹主动脉瘤（AAA）大型meta分析、胸主动脉瘤/夹层（TAA/TAAD）近年GWAS。(phenotypes.healthdatagateway.org)
颈动脉：亚临床为主（IMT、斑块）的大型meta分析与UKB单队列GWAS均有sumstats。(HANDLS)
冠状动脉钙化（CAC）：CHARGE 2023多祖先GWAS提供跨祖先/欧裔sumstats下载。(Knowledge Portal Network)
ABI：可用dbGaP公开汇总（Discovery/Replication of ABI GWAS），但总体样本量较IMT/CAC小，需在设计中强调功效与稳健性。(NCBI)
心律失常：房颤（AF）超大样本meta（2023），可在OpenGWAS/门户获取。(gwas.mrcieu.ac.uk)
不稳定性心绞痛：FinnGen在OpenGWAS可检索（I9_UAP等）。**变异性心绞痛（血管痉挛）**公开GWAS极少且异质大。(Knowledge Portal Network)
肾动脉粥样硬化/狭窄公开GWAS极为有限，当前多为病例系列或EHR小样本信号，不建议作为一线分析主表型，可在后续探索性环节尝试代理表型（如高血压继发性人群）或依赖特定Biobank ICD定义，但需在论文中明确局限。
三、方法学与分析流程（落地版）
Step 0｜数据清洗与统一
版本/对齐：统一至GRCh37/hg19或GRCh38；做Liftover与等位基因统一；去除A/T、C/G易混SNP、低MAF、低INFO；按祖先分层。
LDSC前处理：munge_sumstats.py标准化；使用与祖先匹配的LD参考（如1KG Phase 3 EUR eur_w_ld_chr；baselineLD v2.2注释集）。(Zenodo)
样本重叠/通胀：先做单性状LDSC估计h²与intercept，确保通胀非群体结构伪影。(Nature)
Step 1｜“共同疾病通路”：不同血管床ASVD的全局与局部共享
全局层面：
双性状LDSC计算各ASVD表型两两遗传相关（rg），并做祖先/性别分层。
Genomic SEM构建“潜在ASVD因子”（由CAD、PAD、LAA、颈动脉斑块/IMT、AAA等作为指标），估计各表型对潜在因子的负荷，进而开展因子GWAS以提升发现力。(Nature)
局部层面：
LAVA / SUPERGNOVA / ρ‑HESS解析基因组分区的局部遗传相关，找出“床位共享热点locus”与“床位特异locus”。这些区域进入后续共定位与功能注释优先级。(BioMed Central)
基因/通路层面：
用MAGMA做基因水平与通路富集（GO/KEGG/Reactome），必要时用H‑MAGMA将非编码SNP按Hi‑C环路映射到目标基因，提升转录调控位点的解释。(PLOS)
组织/细胞类型富集：
S‑LDSC/LDSC‑SEG对比GTEx v8动脉组织（Aorta/Tibial/Coronary）及免疫细胞表达特异基因，评估h²富集；若可获得单细胞ATAC/RNA参考，再做细胞类型分辨富集。(Nature)
多性状联合发现（可选）：
MTAG/CPASSOC/ASSET在相关表型间联合分析，发掘共享位点（注意样本重叠与假阳性控制）。(eScholarship)
Step 2｜“共同疾病发展过程”：亚临床表型（ABI/IMT/CAC） ↔ ASVD
相关与方向：
先做LDSC rg与局部rg（LAVA）确定全局/区域性共享。
随后开展双向两样本MR（IVW、加权中位数、MR‑Egger、MR‑PRESSO），并用Steiger判定“暴露→结局”的方向，明确例如“IMT/CAC对CAD的因果性”。(MRC Integrative Epidemiology Unit)
共定位与细化：
对显著区域做coloc/eCAVIAR/fastENLOC，验证ASVD与亚临床表型是否共享同一因果变异；结合SuSiE/FINEMAP细化可信因果集合。(PLOS)
功效与可行性提醒：
IMT/CAC有大样本公开sumstats（CHARGE/UKB等），ABI公开GWAS存在但样本相对有限（dbGaP可取），功效可能不足；可把PAD作为ABI的临床代理补充验证。(HANDLS)
Step 3｜并发症与其它疾病：动脉瘤/梗死/卒中/心律失常
动脉瘤（AAA/TAA）与ASVD：
评估AAA/TAA与CAD/PAD/LAA的rg与局部rg；预期在ECM重塑/炎症通路有共享但方向与床位差异。(phenotypes.healthdatagateway.org)
心肌梗死（MI）特异性：
用MI‑GWAS与CAD比较，识别“易破裂/促血栓”的特异位点与通路（已有研究显示MI与“软CAD”存在差异位点）。(OUP Academic)
房颤（AF）/其它心律失常：
先做rg，若显著（或方向性不一致），进一步做MR（CAD→AF、AF→CAD）与共定位，区分冠脉供血与心肌/传导组织基因网络的作用。(gwas.mrcieu.ac.uk)
Step 4｜功能注释与生物学解释
TWAS（S‑PrediXcan/FUSION）：以GTEx v8动脉/心脏/血液组织为主，定位候选基因表达变化；与eQTLGen、eQTL Catalogue做共定位复核。(GTEx Portal)
药物靶点与转化：将共定位高可信基因映射到药物靶点库（如KPN、OpenTargets等门户），讨论已知/可及药物与再利用潜力（写作阶段展开）。
Step 5｜多祖先/亚组分析与稳健性
祖先层面：对欧裔、东亚、非洲裔分别估计rg；必要时采用Popcorn评估跨祖先相关并讨论转移性；报告祖先不均衡带来的偏倚风险。(Brielin C. Brown, PhD)
性别/吸烟状态/糖尿病亚组：如PAD中CHRNA3/5‑吸烟交互常见，建议在有条件的数据集里分层验证。(Nature)
四、关键表型与数据映射（建议作为“补充材料表1”呈现）
冠脉：CAD/MI（CARDIoGRAMplusC4D；UKB+CARDIoGRAM MI）。(CardioGram Plus C4D)
外周动脉：PAD（MVP 2019，自带最小ABI分析；dbGaP供取）。(Nature)
脑动脉：LAA/LAS（MEGASTROKE/GIGASTROKE）。(OUP Academic)
颈动脉：IMT/斑块（CHARGE 2018；UKB 2021）；可作为颈动脉ASVD代理。(HANDLS)
主动脉：AAA（多祖先meta）、TAA。(phenotypes.healthdatagateway.org)
亚临床：CAC（CHARGE 2023，跨祖先与欧裔sumstats皆可下载）；ABI（dbGaP）。(Knowledge Portal Network)
心律失常：AF（大型meta）。(gwas.mrcieu.ac.uk)
五、统计学与多重检验
多重性：两两rg与局部rg数量可观，推荐BY‑FDR或“有效检验数（Li & Ji）校正”。
稳健性：LDSC对样本重叠较稳健，但MR需尽量暴露/结局非重叠；若不可避免，用MR‑PRESSO与Steiger做灵敏度分析并在文中披露。(GitHub)
六、关于“不稳定性心绞痛、变异性心绞痛”是否纳入？
不稳定性心绞痛（UAP）：多属动脉粥样硬化斑块破裂/糜烂导致的ACS谱系，可以纳入，但建议：
1）将UAP作为CAD/MI的亚型或敏感性分析表型，避免与“稳定性CAD”混合后增大异质；
2）优先用FinnGen等共享sumstats进行rg与局部rg；若信号与CAD/MI高度一致，可合并至CAD广义表型。(Knowledge Portal Network)
变异性（血管痉挛性）心绞痛：病理以冠脉痉挛为主，并非典型粥样硬化；公开GWAS极少、表型异质大。不建议列为主分析表型；可作为阴性对照/附录探索，观察与“粥样硬化‑因子”在Genomic SEM中的分离度。
七、潜在问题与对策（务必在方案与论文中预置）
表型异质与误分类：不同队列/ICD定义差异显著（如PAD/Carotid plaque）。→ 制作表型字典与纳入/排除准则，优先选择共识定义与影像确认的sumstats（如IMT/CAC）。
祖先构成不均衡：大多为欧裔数据。→ 分祖先分析+Popcorn跨祖先相关评估，讨论可迁移性。(Brielin C. Brown, PhD)
ABI数据体量偏小：功效不足。→ 以PAD为临床代理做双验证；对ABI‑MR使用更严格的F统计与多方法一致性标准。
药物/治疗影响：** 他汀促钙化等可能影响CAC解释。→ MR中纳入多变量MR（MVMR）控制LDL/BP/吸烟指数等。
共定位假阳性（LD复杂、多个因果变异）：→ 结合细化（SuSiE/FINEMAP）与多方法共识（coloc/eCAVIAR/fastENLOC）。(PLOS)
基因集富集偏差：不同基因长度/LD结构影响MAGMA。→ 采用MAGMA内置LD校正，必要时做条件/联合基因集分析。(PLOS)
局部rg的稳定性：不同参考LD/分块策略影响结果。→ 在LAVA/SUPERGNOVA/ρ‑HESS间做方法学复核并报告一致性。(OUP Academic)
八、最小可执行清单（建议作为仓库README）
数据取得
CAD/MI：CARDIoGRAMplusC4D下载页；MI合并分析参考Eur Heart J 2021。(CardioGram Plus C4D)
PAD：MVP（Nature Medicine 2019；dbGaP phs001672）。(Nature)
LAA/LAS：MEGASTROKE/GIGASTROKE。(OUP Academic)
IMT/斑块：CHARGE 2018与UKB 2021。(HANDLS)
CAC：CHARGE 2023跨祖先/欧裔sumstats。(Knowledge Portal Network)
AF：大型meta门户。(gwas.mrcieu.ac.uk)
eQTL/表达参考：GTEx v8、eQTLGen、eQTL Catalogue。(GTEx Portal)
核心软件/资源
LDSC（含baselineLD v2.2与1KG参考）；MAGMA/H‑MAGMA；Genomic SEM；LAVA/SUPERGNOVA/ρ‑HESS；TwoSampleMR / MR‑PRESSO；coloc/eCAVIAR/fastENLOC；SuSiE/FINEMAP。(Nature)
产出物
遗传相关热图（全局/分层）；局部rg火山图/曼哈顿；MAGMA基因‑通路网络；组织/细胞类型富集图；MR森林图+漏斗图；共定位PP图与细化可信集合表；关键位点的功能注释卡片。
九、写作与解读要点
“共享但不相同”：强调不同血管床共享炎症/脂质途径，但在基质重塑、平滑肌命运转变、血栓倾向上存在床位与结局特异信号（如MI vs “软CAD”）。(OUP Academic)
“过程证据链”：IMT/CAC → CAD/PAD 的rg + MR + 共定位三联证据，优于单一统计学相关。(HANDLS)
“从统计到生物学”：把高置信位点串成基因—路径—细胞类型—药物靶点的解释链条（TWAS/eQTL/功能注释）。(GTEx Portal)
结论（对你问题的直接回应）
你的三步设想是正确且可执行的。建议在Step 1加入Genomic SEM + 局部rg以刻画“共享‑特异”的双层结构；在Step 2把MR与共定位作为“发展过程”的关键证据；在Step 3针对AAA/TAA、MI、LAA等结局做对照网络。
不稳定性心绞痛： 纳入**，但作为敏感性或亚型分析更稳妥；变异性心绞痛：** 不作主分析**，可作为阴性对照检验“粥样硬化驱动”的特异性。
需提前预案的难点：ABI功效不足、肾动脉数据稀缺、祖先不均衡、局部rg和共定位的稳健性等，上述方案已给出对策。帮我写一个博士科研计划800字以内
思考
回答
一、研究背景与目的
动脉粥样硬化性血管病（ASVD）累及冠状、颈、主动及外周等多血管床，结局与并发症高度异质，其共同与床位特异的遗传基础尚不清楚。本课题拟整合多队列公开GWAS汇总数据，从跨血管床、亚临床—临床发展链及并发症三个层面系统解析ASVD遗传结构，为精细分型和靶向防治提供依据。
二、研究内容
目标1：基于CARDIoGRAMplusC4D等大型ASVD GWAS，应用双性状LDSC与Genomic SEM刻画CAD、PAD、LAA、颈动脉病变、AAA/TAA等的全局遗传相关，构建“粥样硬化因子”；进一步以LAVA/SUPERGNOVA估计局部遗传相关，识别共享与床位特异位点，并结合MAGMA和LDSC‑SEG进行基因、通路及组织/细胞类型富集，重点评估内皮、平滑肌及免疫细胞。
目标2：以IMT、CAC、ABI等亚临床指标为“过程型表型”，先用LDSC与局部rg评估其与CAD/PAD等临床ASVD的遗传重叠，再开展双向两样本MR及敏感性分析，检验“亚临床负荷→临床事件”的因果链，并在关键locus上通过共定位与细化确认是否由同一因果变异驱动。
目标3：围绕AAA/TAA、MI及房颤等并发症，比较其与ASVD的全局和局部遗传相关及MR方向；将不稳定性心绞痛作为CAD/MI亚型或敏感性分析表型，变异性心绞痛作为阴性对照，评估“粥样硬化因子”的特异性。
三、技术路线与创新性
在统一质控和祖先分层基础上，综合采用LDSC、Genomic SEM、局部rg、MR、共定位及TWAS等方法，并结合GTEx等表达资源连接统计信号与功能基因及药物靶点。创新性在于从跨血管床和疾病发展链双重视角整合ASVD及并发症的遗传证据，揭示共享与特异机制。
四、可行性
主要GWAS数据与软件均已公开，已完成数据地图与最小可执行清单，技术路线清晰、工作量可控，预期可在博士阶段完成。
問題
设计一个研究题目
回答
研究题目（推荐）
“跨血管床动脉粥样硬化性血管病的共享与特异遗传结构：基于多表型GWAS、发展过程与并发症的综合分析”
备选题目（按侧重点）
- “从亚临床到临床：动脉粥样硬化性血管病跨血管床的遗传相关、因果链与局部共享信号”（突出发展过程）
- “多血管床动脉粥样硬化的全局与局部遗传架构及其细胞类型基础”（突出机制与方法学）
- “动脉粥样硬化性血管病的遗传共性与异质性：跨血管床、并发症与因果推断研究”（突出并发症）
如需更偏基础机制或更偏临床转化的题目，我可以再为你精确调整措辞。
問題
写成不超过200字的攻博研究计划摘要
思考
回答
本研究整合多血管床ASVD公开GWAS汇总数据，采用LDSC、Genomic SEM、LAVA、MR等方法，系统解析其全局与局部共享/特异遗传结构；检验IMT、CAC、ABI等亚临床指标对临床事件的因果链；比较AAA、MI、房颤并发症的遗传重叠及方向性；结合GTEx-TWAS注释关键基因与潜在药物靶点。研究旨在揭示炎症、平滑肌转分化等核心机制，促进ASVD精细分型与靶向干预。
問題
题目：跨血管床动脉粥样硬化性血管病的共享与特异遗传结构：基于多表型GWAS、发展过程与并发症的综合分析
摘要：本研究整合多血管床ASVD公开GWAS汇总数据，采用LDSC、Genomic SEM、LAVA、MR等方法，系统解析其全局与局部共享/特异遗传结构；检验IMT、CAC、ABI等亚临床指标对临床事件的因果链；比较AAA、MI、房颤并发症的遗传重叠及方向性；结合GTEx-TWAS注释关键基因与潜在药物靶点。研究旨在从遗传角度揭示疾病发生发展的核心机制，促进ASVD精细分型与靶向干预。尽量不要有英文
回答
题目：
跨血管床动脉粥样硬化性血管病的共享与特异遗传结构：基于多表型全基因组关联研究、发展过程与并发症的综合分析
摘要：
本研究整合多血管床动脉粥样硬化性血管病的公开全基因组关联研究汇总数据，采用遗传相关分析、结构方程模型、局部遗传相关与孟德尔随机化等方法，系统刻画不同血管床间全局与局部的共享与特异遗传结构；检验颈动脉内膜中层厚度、冠状动脉钙化、踝臂指数等亚临床指标向临床事件演进的因果关系；比较主动脉瘤、心肌梗死与房颤等并发症的遗传重叠及方向性；并结合组织表达与转录组关联分析定位关键基因和潜在药物靶点。研究旨在从遗传层面阐明疾病发生发展的核心机制，推动动脉粥样硬化性血管病的精细分型与靶向干预。